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當(dāng)飛利肝寧膠囊治療乙型肝炎的臨床研究 （四）：當(dāng)飛利肝寧膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化40例
杭州市第六人民醫(yī)院 浙江杭州310014過建春 施軍平
[摘要] 目的：觀察當(dāng)飛利肝寧膠囊對(duì)慢性乙肝纖維化患者血清肝維化標(biāo)志物、細(xì)胞因子等的影響、探討其抗肝纖維化作用以及可能機(jī)制。方法：治療組（40）例[1]在常規(guī)護(hù)肝治療基礎(chǔ)上加用當(dāng)飛利肝寧膠囊，并與對(duì)照組（36）例進(jìn)行比較，觀察治療前后患者血清透明質(zhì)酸（HA）、IV型膠原（C-IV）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘蛋白（LN）以及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）腫瘤壞死因子α（TNF-α）的變化。結(jié)果：1.治療組患者血清肝纖維指標(biāo)均明顯下降與治療前比較有顯著性差異（P<0.01）治療組治療后各項(xiàng)指標(biāo)的差值與對(duì)照組比較有顯著性差異（P<0.05）。2.治療后兩組患者ß1、TNF-α均又不同程度下降（P<0.05）與對(duì)照組比較，治療組下降更為明顯（P<0.05）。結(jié)論：當(dāng)飛利肝寧膠囊具有減輕和抑制肝纖維化進(jìn)程的作用，抑制TGF-β1.TNF-α的分泌是其抗肝纖維化的機(jī)制之一。
[關(guān)鍵詞] 肝纖維化；乙型肝炎；當(dāng)飛利肝寧膠囊
慢性乙型肝纖維化是形成肝硬化的必經(jīng)之路，如何阻止這一病變的進(jìn)展，具有重要的臨床意義，因此，抗肝纖維化治療顯得非常重要。為了觀察當(dāng)飛利肝寧膠囊（肝勃寧膠囊）的抗肝纖維化作用，我們于2003年2月~2003年12月對(duì)本院門診及住院的76例慢性乙肝患者血清肝纖維化標(biāo)志物：透明質(zhì)酸（HA）、IV型膠原（C-IV）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘蛋白（LN）的變化，進(jìn)行了臨床對(duì)照研究，并同時(shí)檢測(cè)血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-ß1、）腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，結(jié)果顯示當(dāng)飛利肝寧膠囊具有較好的抗肝纖維化作用?，F(xiàn)報(bào)告如下：
1 資料與方法
1.1 臨床資料
76例均為本院門診及住院的慢性乙肝患者，隨機(jī)分成兩組，治療組40例,其中輕度12例，中度24例，重度4例;男32例，女8例；年齡23~58歲，平均（34.6±9.2）歲，平均病程（8.2±4.5）年，對(duì)照組36例，其中輕度10例，中度23例，重度3例；男30例，女6例；年齡26~55歲，平均（36.8±7.7）歲；平均病程（7.8±5.3）年。兩組病例性別、年齡、病程及血清肝纖維化指標(biāo)、細(xì)胞因子水平差異均無顯著性意義（P>0.05），具可比性。
1.2治療方法
治療組患者均服用當(dāng)飛利肝寧膠囊（四川美大康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：991306），每次1.0g每日3次口服，同時(shí)根據(jù)病情使用甘利欣、門冬氨酸鉀鎂、苦黃等，不加用其它抗肝纖維化藥物。對(duì)照組除不用當(dāng)飛利肝寧膠囊外，其余用藥與治療組相同。療程為6個(gè)月。
1.3 觀察指標(biāo)
治療前后均觀察血清肝纖維化標(biāo)志物：HA、PCⅢ、C-IV、LN，采用RIV法檢測(cè)；2.血清細(xì)胞因子TGF-β1、TNF-α，采用ELISA法檢測(cè)。治療組有2例，對(duì)照組有1例患者因醫(yī)療以外的原因退出觀察。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法
所有資料均采用統(tǒng)計(jì)分析專用軟件SPSS10.0進(jìn)行處理。
2 結(jié)果
2.1 對(duì)肝纖維化標(biāo)志物的影響
治療組和對(duì)照組治療前后血清肝纖維化標(biāo)志物比較，兩組治療3~6個(gè)月后，HA、PCⅢ、C-IV、LN水平較治療前均明顯下降（P<0.01）；與對(duì)照組比較，治療組HA、PCⅢ、C-IV水平下降更為顯著（P<0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而LN水平與對(duì)照組無明顯差異（P<0.05）。見表1。
表1 兩組治療前后肝纖維化標(biāo)志物比較 （x±s）
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組別
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HA(ng/ml)
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PCⅢ(ng/ml)
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C-IV(ng/ml)
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LN(ng/ml)
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治療組
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治療前
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387.45±124.20
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216.31±63.57
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163.49±37.32
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183.67±56.28
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（n=38）
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治療后 3個(gè)月
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91.13±47.60*
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135.22±36.35*
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87.60±19.12☆
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135.47±46.18☆
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6個(gè)月
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78.46±32.30*▲
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76.04±43.28*▲
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44.89±12.67*▲
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118.16±54.17*△
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對(duì)照組
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治療前
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382.76±110.36
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198.20±81.77
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149.59±45.35
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168.19±76.48
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(n=35)
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治療后 3個(gè)月
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215.41±86073*
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128.73±52.42
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89.12±21.54*
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113.78±53.12☆
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6個(gè)月
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219.57±68.15*
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122.67±53.46*
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76.22±23.83*
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107.27±71.74*
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與治療前比較*P<0.01，☆P<0.05治療組治療后與對(duì)照組比較：；▲P<0.01，△P>0.05
2.2 治療組治療前后細(xì)胞因子比較
治療組和對(duì)照組治療前后血清肝細(xì)胞因子水平比較，兩組治療6個(gè)月后，TGF-β1，TNF-α水平較治療前均明顯下降（P<0.01）；與對(duì)照組比較，治療組下降更為顯著（P<0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。
表 2 治療組和對(duì)照組治療前后細(xì)胞因子水平比較(X±s）
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組別
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TGF-β1(ng/ml)
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TNF-α(ng/ml)
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治療前
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治療后
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治療前
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治療后
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治療組(n=38)
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151.35±6.10
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56.69±24.35☆▲
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186.4±21.4
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67.8±11.7★▲
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對(duì)照組(n=35)
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141.5±53.61
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95.43±5.52☆
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175.7±22.7
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102.4±10.3★
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與治療前比較：★P<0.01，☆P<0.05；治療組治療后與對(duì)照組比教：▲
3 討論
肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念,中醫(yī)并無此稱謂.根據(jù)其病理特征及臨床表現(xiàn),可歸屬于”脅痛”、“臌脹”、“積聚”、“黃疸”等病的病理過程中的某一階段。本病的病因病機(jī)眾多，觀點(diǎn)側(cè)重不同，有強(qiáng)調(diào)“濕熱”、“疫毒”、“痰瘀”或“肝郁”者，亦有強(qiáng)調(diào)“正虛“、“血瘀”者。治則上強(qiáng)調(diào)“顧正氣”和“攻補(bǔ)兼施”常用治法有：活血化瘀、清熱利濕、疏肝理氣、健脾化濕、滋養(yǎng)肝腎等。我們?cè)谂R床過程中發(fā)現(xiàn)肝纖維化是慢性肝炎日久不愈，反復(fù)活動(dòng)發(fā)展而來，它具有病程長(zhǎng)、病情纏綿和癥傷不去的特點(diǎn)，先因濕熱協(xié)毒傷肝，肝病日久及脾，導(dǎo)致肝脾同病、濕熱邪毒留戀不去，形成脾虛、血瘀肝腎精血不足、濕熱留滯的復(fù)雜癥候。具體來說，濕熱疫毒是啟動(dòng)因素和長(zhǎng)期作用的基本病因，氣滯血瘀是臟腑功能失調(diào)的病理結(jié)果，正氣虛弱是內(nèi)因和轉(zhuǎn)歸，肝病傳脾是必然演變過程。當(dāng)飛利肝寧膠囊的主要成份是當(dāng)藥和水飛薊，具有清熱解毒，利膽化濕的作用。近年來，國(guó)內(nèi)陸續(xù)應(yīng)用該藥治療各種急、慢性肝病的報(bào)道，但絕大多數(shù)的臨床報(bào)道沒有對(duì)其抗肝纖維化作用及其機(jī)制進(jìn)行研究，同時(shí)缺乏多指標(biāo)和長(zhǎng)期追蹤的對(duì)照研究。血清肝纖維化標(biāo)志物HA、PCⅢ、C-IV和LN是近年來常用于評(píng)價(jià)慢性肝病肝纖維化的指標(biāo)，尤其是因能同時(shí)反應(yīng)肝纖維化的活動(dòng)程度和肝功能的損害程度，是臨床評(píng)價(jià)慢性肝病肝纖維化相關(guān)性較好的指標(biāo)。PCⅢ血清值則因其受炎癥活動(dòng)影響教小，血清水平與組織學(xué)肝纖維化程度呈顯著的正相關(guān)，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)肝纖維化治療結(jié)果的重要指標(biāo)[2]。然而，血清肝纖維化標(biāo)志物容易受到肝臟炎癥活動(dòng)程度和指標(biāo)特異性因素的影響，因此在評(píng)價(jià)肝纖維化、肝硬化的治療結(jié)果時(shí)只有多指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用和長(zhǎng)期的追蹤觀察，才能得出較為客觀的結(jié)論。本組資料的研究結(jié)果表明，雖然治療組和對(duì)照組在治療3個(gè)月后血清肝纖為化標(biāo)志物均較治療前有明顯下降（P<0.01），但治療組治療6個(gè)月，與治療3個(gè)月相比血清肝纖維化標(biāo)志物仍持續(xù)下降（P<0.01），其中尤以與反映肝纖維化程度相關(guān)性較好的HA和PCⅢ下降明顯(P<0.01),而對(duì)照組治療6個(gè)月與治療3個(gè)月時(shí)相比未見上述指標(biāo)的進(jìn)一步改善(P>0.05),說明對(duì)照組肝纖維化標(biāo)志物的下降很可能只是肝臟炎癥程度改善的結(jié)果,治療組則即使剔除炎癥因素的影響,仍然表現(xiàn)出良好的持續(xù)降低血清肝纖維化標(biāo)志物的治療效果。本組資料的初步研究結(jié)果表明,當(dāng)飛利肝寧膠囊可能具有較為確切的抗肝纖維化作用。(trans forming growth factorβ,TGF-β1)是一族結(jié)構(gòu)相關(guān)功能相似的活動(dòng)多肽，其中TGF-β1具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化作用，是組織修復(fù)過程中重要因子。如血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、炎性細(xì)胞趨化,纖維細(xì)胞增生以及ECM的合成與降解，很大程度上由TGF-β1調(diào)控[3]。它能促進(jìn)ECM這種成份如膠原蛋白、粘連蛋白和蛋白聚糖的表達(dá)，并抑制這些蛋白的降解[4-5]。TNF-α可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞及纖維母細(xì)胞增值，并促使其向機(jī)纖維母細(xì)胞和纖維母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，同時(shí)對(duì)母細(xì)胞及星狀細(xì)胞的膠原也有促進(jìn)作用，還可以促進(jìn)HSC釋放TGF-β1分泌而起致肝纖維化作用[6]。本文結(jié)果顯示，在慢性乙肝患者中，TGF-β1、TNF-α產(chǎn)生明顯增多，同時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)飛利肝寧膠囊能顯著降低血清TGF-β1、TNF-α水平，因此，我們認(rèn)為當(dāng)飛利肝寧膠囊抗肝纖維化可能通過抑制TGF-β1、TNF-α的分泌而發(fā)揮作用的。
